FOCUS Scienziati risolvono mistero: ecco come parassiti malaria invadono cellule umane-EMBARGO ALLE 17- Torino, 30 giu (GEA) - --- Si prega di notare che il presente FOCUS è in embargo fino alle ore 17 --- Per quasi mezzo secolo, gli scienziati hanno saputo che i parassiti della malaria si insinuano nei globuli rossi umani attraverso una struttura ad anello chiamata giunzione mobile. Ciò che nessuno era riuscito a capire era quale fosse la sua funzione. La struttura si assembla, svolge il suo compito e si dissolve nell'arco di 60 secondi, scomparendo prima che qualcuno possa osservarla da vicino. Un team della Columbia University è finalmente riuscito a cogliere in flagrante la giunzione mobile. Congelando i parassiti all'inizio dell'invasione e prelevando il complesso intatto direttamente dalla cellula, i ricercatori hanno ottenuto la prima visione ad alta risoluzione della sua struttura tridimensionale. Ciò che hanno osservato ha ribaltato un'ipotesi vecchia di decenni su come il parassita riesca a penetrare. Piuttosto che una porta passiva, la giunzione mobile si rivela essere una macchina molecolare che rimodella attivamente la membrana della cellula ospite per aiutare il parassita a farsi strada all'interno. I risultati, pubblicati oggi su Cell, descrivono in dettaglio come il team ha ottenuto la struttura e l'ha poi utilizzata come modello per progettare, partendo da zero, una mini-proteina in grado di bloccare l'invasione: una prova di concetto per un nuovo tipo di farmaco antimalarico. La malaria uccide ancora circa 600.000 persone all'anno, la stragrande maggioranza delle quali bambini piccoli nell'Africa subsahariana, e il parassita sta diventando progressivamente resistente ai farmaci di prima linea. La malattia inizia con un singolo evento: un parassita che penetra in un globulo rosso. In una persona infetta, trilioni di parassiti vengono rilasciati e invadono l'organismo ogni 48 ore in ondate sincronizzate. Questo ciclo ritmico di rottura e reinvasione è alla base delle febbri periodiche per cui la malaria è nota. Lo stesso meccanismo di giunzione mobile viene utilizzato in ogni specie e in ogni fase del ciclo vitale del parassita, il che lo ha reso uno dei bersagli più ambiti nella ricerca sulla malaria. Bloccandolo, si arresta l'infezione alla fonte. "Sappiamo da decenni che questa struttura è essenziale per permettere al parassita di entrare in una cellula, ma non sapevamo esattamente come funzionasse", ha affermato Chi-Min Ho, professore assistente presso il Dipartimento di Microbiologia e Immunologia del Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University e autore senior dello studio. "Estraendola direttamente dal parassita intatta, siamo finalmente riusciti a porci questa domanda in modo diretto". La giunzione mobile è stata un enigma fin dal 1978, quando gli scienziati osservarono per la prima volta, tramite microscopia elettronica, un misterioso ispessimento della membrana nel punto di incontro tra parassita e cellula. I ricercatori identificarono infine le quattro proteine del parassita che si assemblano nel blocco costitutivo di base della giunzione, note come AMA1, RON2, RON4 e RON5, e confermarono che tutte erano essenziali per l'invasione. Tuttavia, la funzione effettiva di questa struttura rimaneva sconosciuta, poiché sopravvive per meno di 60 secondi e si rifiuta di riassemblarsi in provetta. Il team della Columbia ha aggirato questo problema bloccando l'invasione a metà percorso. Utilizzando un composto che arresta il motore interno del parassita senza impedire la formazione della giunzione, hanno bloccato i parassiti a metà del loro ingresso nei globuli rossi, quindi hanno estratto il complesso AMA1-RON completamente assemblato – il componente fondamentale da cui è costruita l'intera giunzione – e lo hanno visualizzato con la microscopia crioelettronica, una tecnica in cui le molecole vengono congelate istantaneamente e visualizzate con un fascio di elettroni ad altissimi ingrandimenti per rivelarne la forma a livello atomico. Il risultato è stata una visione nitida e tridimensionale di questo componente. I ricercatori hanno notato che aveva una forma sorprendentemente simile a quella di una barca a vela, con la proteina AMA1 che forma una "vela" sopra la superficie cellulare e le tre proteine RON che formano un ampio "scafo" premuto contro la membrana sottostante. Non si tratta affatto di una porta passiva. La sorpresa più grande è arrivata dallo scafo, dove il team ha trovato indizi che hanno finalmente suggerito il ruolo della giunzione mobile nell'invasione. La superficie della struttura a contatto con la membrana ospite è ricoperta di ancore caricate positivamente, e la superficie è costellata di brevi eliche che penetrano in profondità nella membrana come cunei. Entrambe le caratteristiche sono ampiamente riconosciute come tratti distintivi di una nota famiglia di macchine cellulari che piegano e rimodellano le membrane. Per verificare se la struttura potesse effettivamente deformare una membrana, i ricercatori hanno sintetizzato le eliche a forma di cuneo del parassita e le hanno aggiunte a bolle di membrana artificiali. Le membrane si sono assottigliate e perforate. Al contrario, versioni indebolite delle eliche hanno lasciato le bolle intatte. Il team ha concluso che la giunzione mobile sembra modellare la membrana dell'ospite, probabilmente lavorando in concerto con il motore del parassita per spingerlo all'interno. "Si era ipotizzato che si trattasse di una sorta di serie di punti metallici o saldature a punti, che formavano un anello passivo attraverso il quale il parassita si trascinava", ha affermato Meseret Haile, prima autrice dello studio e dottoranda nel laboratorio di Ho. "Quello che vediamo, invece, è una macchina costruita per rimodellare la membrana della cellula ospite. Questo cambia il nostro modo di concepire l'intero processo". Oltre a rivelare finalmente come la giunzione mobile permetta al parassita di invadere le cellule, la struttura ha fornito al team una mappa precisa di dove e come AMA1 si lega alla sua proteina partner, il punto di contatto che tiene unita l'intera giunzione. Utilizzando uno strumento di progettazione proteica basato sull'apprendimento automatico, insieme alle informazioni strutturali, i ricercatori hanno progettato una mini-proteina in grado di rompere questo legame. Il loro candidato migliore ha bloccato l'ingresso dei parassiti nei globuli rossi in modo dose-dipendente, lasciando inalterate le cellule già infette e confermando che la sua azione si basa specificamente sul blocco dell'ingresso, piuttosto che su una tossicità generalizzata. La mini-proteina progettata rappresenta una prima dimostrazione di fattibilità, non un farmaco, e necessiterà di notevoli perfezionamenti prima di poter essere testata sull'uomo. Tuttavia, dimostra una nuova ed entusiasmante strategia: utilizzare strutture quasi native per progettare mini-proteine in grado di bloccare l'invasione di un bersaglio che ha a lungo ostacolato gli approcci convenzionali. La stessa struttura chiarisce anche il meccanismo d'azione di diversi importanti anticorpi antimalarici, informazioni che potrebbero essere utilizzate per la progettazione di vaccini. "Una volta individuato il bersaglio nel suo contesto reale, progettare qualcosa per bloccarlo è diventato un problema gestibile", ha affermato Daphne Kaxiras, studentessa di medicina e dottorato di ricerca nel laboratorio di Ho, che ha guidato la progettazione dell'inibitore. "È su questo aspetto che siamo più ansiosi di concentrarci". L'approccio del team, che consiste nell'imaging di complessi fragili catturati direttamente dall'organismo e nel utilizzarli come guida per la progettazione, potrebbe essere applicabile a molti altri parassiti e agenti patogeni notoriamente difficili da studiare. CTR SCI 30 GIU 2026
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