Tumori: riattivare p53 mutata mostra effetti leucemie aggressive =
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AGI0227
3 SST 0 R01 / Tumori: riattivare p53 mutata mostra effetti leucemie
aggressive = (AGI) - Roma, 12 ago. - (EMBARGO ORE 20.00) - Una
combinazione di triossido di arsenico e decitabina e' riuscita a
riattivare alcune forme strutturalmente mutate della proteina
oncosoppressore p53, uccidendo cellule di leucemia e di altre neoplasie
del sangue e mostrando segnali di efficacia anche in un piccolo studio
pilota su cinque pazienti. A mettere a punto la strategia sono stati
Huaxin Song dello Shanghai Jiao Tong University Medical School
Affiliated Ruijin Hospital e colleghi, che hanno studiato il trattamento
nella leucemia mieloide acuta, AML, e nelle sindromi mielodisplastiche,
MDS, caratterizzate da mutazioni strutturali di p53. I risultati sono
pubblicati su Science Translational Medicine. La proteina p53 e' uno dei
principali oncosoppressori dell'organismo ed e' mutata in quasi la
meta' di tutti i tumori. Proprio per la sua diffusione, da anni
rappresenta uno dei bersagli piu' studiati nella ricerca di nuove
terapie antitumorali. Sono state sviluppate decine di piccole molecole
dirette contro le forme mutate della proteina con l'obiettivo di
ripristinarne le capacita' di soppressione tumorale. Finora, tuttavia,
poche di queste strategie hanno prodotto benefici clinici significativi
per i pazienti. Secondo gli autori, questo indica la necessita' di
comprendere meglio la biologia delle diverse mutazioni di p53 e di
sviluppare approcci in grado di distinguere tra alterazioni con
caratteristiche differenti. Song e colleghi hanno concentrato
l'attenzione sul triossido di arsenico, un farmaco gia' approvato e
capace di riattivare alcune mutazioni strutturali di p53. I ricercatori
lo hanno combinato con la decitabina, un farmaco gia' utilizzato contro
leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche e capace di
favorire la demetilazione del DNA. La combinazione e' stata inizialmente
sperimentata su linee cellulari tumorali e modelli murini portatori di
mutazioni strutturali di p53. Il trattamento ha determinato la morte
delle cellule tumorali attraverso la riattivazione delle forme mutate
della proteina. Questo recupero funzionale di p53 ha a sua volta
migliorato la risposta alla decitabina. Gli esperimenti hanno inoltre
mostrato un aumento dell'espressione del gene IRF7, coinvolto nella
regolazione delle risposte dell'interferone. Dopo i risultati
preclinici, i ricercatori hanno valutato la strategia in un piccolo
studio pilota che ha coinvolto cinque pazienti affetti da leucemia
mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche con mutazioni strutturali di
p53. Quattro dei cinque pazienti hanno mostrato segni di remissione
dopo aver ricevuto la terapia combinata con triossido di arsenico e
decitabina. Il numero estremamente limitato dei partecipanti non
consente di trarre conclusioni definitive sull'efficacia clinica del
trattamento, ma fornisce, secondo gli autori, una prima dimostrazione
della fattibilita' dell'approccio. I risultati suggeriscono che la
riattivazione farmacologica di specifiche forme mutate di p53 possa
rendere le cellule tumorali piu' sensibili alla decitabina e
contemporaneamente modificare meccanismi molecolari coinvolti nella
risposta immunitaria. L'elemento centrale della strategia consiste
proprio nel non considerare tutte le mutazioni di p53 come equivalenti.
(AGI)Sci/Mld (Segue) 121232 AGO 26
AGI0228 3 SST 0 R01 / Tumori: riattivare p53 mutata mostra effetti
leucemie aggressive (2)= (AGI) - Roma, 12 ago. - Il triossido di
arsenico agisce infatti su mutanti strutturali della proteina e il
lavoro propone quindi un trattamento selezionato sulla base delle
caratteristiche della specifica alterazione presente nel tumore. Secondo
Song e colleghi, il piccolo studio pilota "fornisce un quadro di prova
di concetto per una terapia mirata a p53 che distingue tra differenti
mutazioni di p53". La ricerca indica quindi una possibile strada per
superare uno dei principali ostacoli incontrati finora dai trattamenti
diretti contro questa proteina: la grande eterogeneita' delle sue
alterazioni nei tumori. I risultati dovranno essere confermati in studi
clinici piu' ampi, ma mostrano che il recupero della funzione di
specifiche forme mutate di p53, combinato con la demetilazione del DNA,
puo' rappresentare un approccio da approfondire nella leucemia mieloide
acuta e nelle sindromi mielodisplastiche. (AGI)Sci/Mld 121232 AGO 26
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